Čo je DNM1?

DNM1 je gén kódujúci proteín dynamín 1. Dynamín 1 je rozhodujúci proteín pre elektrochemickú komunikáciu medzi neurónmi. Gén DNM1 sa nachádza na chromozóme 9q34.11.

Štruktúra dynamínu 1

Proteín dynamín 1 je usporiadaný do piatich domén. V závislosti od lokalizácie patogénnych variantov v štruktúre dynamínu 1 sa rôznia i symptómy.
Z doposiaľ diagnostikovaných pacientov má väčšina patogénne varianty v G doméne (von Spiczak et al., 2017).

Zdroj: Ferguson, de Camilli (2012)

Funkcia dynamínu 1

Dynamín je zapojený do procesu odštiepovania synaptických vezikúl v nervových bunkách. Počas receptorom sprostredkovanej endocytózy sa dynamínové molekuly zhromažďujú do tetramérov a vytvárajú špirálové polyméry v krkoch pučiacich vezikúl (Kolníková et al., 2018). Konformačná zmena vedie k odtrhnutiu vezikúl z membrány, čo je nevyhnutné pre fungovanie signálnej dráhy a vývin centrálneho nervového systému (Hua Li et al., 2019). Dynamín je prítomný v bunkách v celom tele, expresia dynamínu je však mnohonásobne vyššia v nervovových bunkách v mozgu, čo vysvetľuje aj neurologické fenotypy pri poruchách súvisiacich s mutáciami DNM1 (von Spiczak, 2017).

Mechanizmus odštiepenia membrán spôsobený dynamínom:

Zdroj: Ferguson, de Camilli (2012)

https://www.youtube.com/watch?v=lu8BJEi3i_Ahttps://www.youtube.com/watch?v=q-Er5sEaj2U

Mutácia génu DNM1

Neuróny v mozgu komunikujú neurotransmitermi. Dynamín 1 je nevyhnutný pre tento komunikačný krok, pretože zabezpečuje recykláciu verzikúl. Vzruchy sa tak môžu normálne dostať až do mozgu. V prípade mutácie génu DNM1 však dynamín 1 nie je schopný spôsobiť odtrhnutie vezikúl z membrány. Ako ukázali výskumy realizované na myšiach, totálna absencia tohto génu teda spôsobuje tvorenie „dlhých krkov“. (Hua Li et al., 2019)

Endocytóza sprostredkovaná dynamínom a klatrínom

Zdroj: Ferguson, de Camilli (2012)

https://www.youtube.com/watch?v=MOtRqBs0jxE

DNM1 v systéme epileptických ecefalopatií

Verejne dostupná databáza Johns Hopkins University OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man® eviduje mutáciu génu DNM1 pod číslom 616346 ako príčinu vzniku včasnej epileptickej encefalopatie (EIEE)

Epileptická encefalopatia DNM1 v databáze OMIM®

Zdroj: OMIM® – Univerzita Johnsa Hopkinsa (2020)

Klinický obraz mutácie DNM1

Patogénne varianty DNM1 determinujú vývin a fungovanie mozgu a spôsobujú epileptickú encefalopatiu spojenú so závažnými neurovývinovými komplikáciami.

Prvým príznakom detí s mutáciou DNM1 génu je často vývojové oneskorenie. Najčastejšie ho možno pozorovať počas prvých mesiacov až roku života dieťaťa. Epileptické záchvaty sú tiež bežným znakom pozorovaným u detí s poruchou súvisiacou s DNM1. V neskoršom veku sa epileptické záchvaty často rozvinú do Lennox-Gastaut syndrómu. Aj keď sa záchvaty vyskytujú u väčšiny ľudí s poruchou súvisiacou s DNM1, existujú ľudia, ktorí majú iba vývojové rozdiely alebo mentálne postihnutie a žiadne záchvaty.

Ľudia s poruchami súvisiacimi s DNM1 môžu mať rôzne typy záchvatov:

Infantilné spazmy
Generalizované tonicko-klonické záchvaty (pri ktorých sa telo, ruky a nohy natiahnu, potom sa stiahnu a otrasú)
Absencie
Tonické záchvaty
Fokálne záchvaty
Atonické záchvaty

Ďalšie príznaky môžu zahŕňať:

Vývojové oneskorenie a intelektuálne postihnutie, niektorí ľudia trpia autizmom
Hypotónia alebo znížený svalový tonus
Hypertónia alebo zvýšený svalový tonus
Dystónia alebo neepileptický myoklonus
Mikrocefália a cerebrálna atrofia
Kortikálne poškodenie zraku (CVI)

Spracované podľa https://www.chop.edu/conditions-diseases/dnm1-encephalopathy

Výskum a liečba

Epileptická encefalopatia spôsobená mutáciami v géne dynamínu 1 je novo identifikovanou neurologickou poruchou u detí. Doteraz neboli stanovené úplné klinické a encefalografické vlastnosti detí trpiacich týmto ochorením (von Spiczak et al., 2017)

Väčšina detí s epileptickou encefalopatiou spôsobenou mutáciou DNM1 génu trpí veľmi závažnými často až farmakorezistentnými epileptickými záchvatmi Liečba sa nastavuje podľa typu záchvatov a zahŕňa väčšinou kombináciu antiepileptík. Pokiaľ nezaberá medikamentózna liečba je možné pristúpiť k zavedeniu VNS, liečbe ketogénnou diétou. Mnoho rodičov má dobré skúsenosť s nasadením CBD oleja.

Popri liečbe epilepsie, riešia rodičia aj mnohé iné problémy, ktoré sa pridružujú k tomuto ochoreniu. Väčšina detí trpí hypotóniou a potrebujú pravidelné rehabilitácie. Pri mentálnom zaostávaní je dôležité správne dieťa stimulovať a pomôcť mu pri jeho obmedzeniach nájsť cestu, ktorá mu bude pomáhať naplno využiť svoj potenciál. Pomôcť môžu rôzne terapie ako muzikoterapia, canisterapia, hipoterapia, terapie vrámci špeciálnej pedagogiky. Najdôležitejšie je, aby dieťa cítilo prijatie aj napriek svojim obmedzeniam a sprevádzala ho vždy bezpodmienečná láska.

Najnovšia štúdia Bonycastle et at., 14.04.2023 sa zdá byť nádejou pre ľudí trpiacich epileptickou encefalopatiou spôsobenou mutáciou DNM1 génu.

„BMS-204352 is therefore a promising lead compound for future trials in DNM1 epileptic encephalopathy. There is also potential for its use to be wider than this specific condition, since a cohort of monogenic neurodevelopmental disorders are predicted to have SV endocytosis defects at their core…. With dysfunctional SV endocytosis emerging as a key convergence point in these monogenic conditions, upregulation of SV endocytosis via BMS-204352 may therefore provide a potential treatment to restore essential recycling mechanisms and normal function.“

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.04.14.536870v1.full

DNM1 na Slovensku

Jediným dieťaťom s epileptickou encefalopatiou s mutáciou DNM1 génu na Slovensku je naša Lucka. V rámci DNM1 génu má mutáciu, s ktorou je jediná na svete.

Lucka sa narodila v termíne s pôrodnou hmotnosťou 4030g a dĺžkou 53cm. Problémy nastali už pri pôrode. Nedýchala, museli ju oživovať. Počas noci sa objavili prvé zášklby končatín a lekári začali s rôznymi vyšetreniami. Až vo veku tri a pol roka jej diagnostikovali epileptickú encefalopatiu s mutáciou DNM1.

U Lucky prišlo k mutácii génu na pozícii 1089_1090 inzerciou šiestich nukleotidov CTTCCA. V dôsledku čoho sa ani proteín Dynamín nevytvoril správne, a preto ani nebude fungovať tak, ako by mal. Neprichádza k posunu čítacieho rámca, avšak k zvýšenému počtu aminokyselín v polypetidovom reťazci (Čižmárová et al., 2013). Zápis na úrovni proteínu (p.Asn363_Arg364insLeuPro) teda hovorí, že medzi aminokyseliny (základné stavebné jednotky proteínov) asparagín a arginín v strednej doméne boli včlenené ešte aminokyseliny leucín a prolín.

Ide o prvú in-frame inzerciu identifikovanú doteraz v géne DMN1. Lucia má jednu z najťažších foriem DNM1 encefalopatie v porovnaní s ostatnými hlásenými pacientmi. Umiestnenie jej mutácie je v strednej doméne dynamínu 1. To sa dalo pripísať inzercii, ktorá by mohla mať silnejší vplyv na štruktúru proteínu ako missense mutácie. Zdá sa, že pacienti s mutáciami DNM1 v strednej doméne majú atypickejší fenotyp. V našom prípade bola hypomyelinizácia dôležitým znakom MRI od prvého roku života pacienta.
https://uniba.sk/fileadmin/ruk/veda/docprof/LF_UK/Kolnikova/H64_MUDr_Kolnikova__Zaznam_habilitacnej_komisie.pdf

Lucka má ťažkú hypotóniu a viaceré pridružené zdravotné problémy. Napriek mnohým obmedzeniam je stále vnímavejšia na vonkajšie podnety. Trénuje očká a čas bdenia sa jej stále predlžuje. Snažíme sa stimulovať všetky jej zmysly, aby sme jej poskytli čo najväčšiu podporu pre rozvoj. Veľmi jej pomáha canisterapia, handle terapia a odborná pomoc v špeciálnych centrách. Nevyhnutné je pre ňu pravidelné cvičenie. Napriek zavedenému PEGu a problémom s prehĺtaním napreduje aj v nácviku papania. Jej dve staršie sestry ju veľmi ľúbia a sú tiež dobrými „terapeutkami“. Pomáhajú nám objavovať, čo je ešte v Lucke skryté. Lucka má rada ich objatia a sem-tam im to dá najavo úsmevom. S Luckou je svet „inak“ krásny.

Lokácia vo svete

https://www.google.com/maps/d/u/0/edit?mid=1vuvDdMo9HiLdg7KCgGVbAA2LjPtYs6az&usp=sharing

Štúdie a bibliografické odkazy

Luckina štúdia
PIIS1059131117308075

Zoskupenie rodín s diagnózou DNM1
https://dnm1families.com/

Všeobecné štúdie a stránky
DNM1 encephalopathy, 30/June/2017
dnm1-encephalopathy-a-new-disease-of-vesicle-fission

Separation of seizures from comorbidities in the fitful mouse model of DNM1 epileptic encephalopathy, 19/October/2015
seperation-of-seizures-from-comorbidities-in-the-fitful-mouse-model-of-dnm1-epileptic-encephalopathy

DNM1 encephalopathy – interneurons, endocytosis, and study group, 7/July/2015
http://epilepsygenetics.net/2015/07/07/dnm1-encephalopathy-interneurons-endocytosis-and-study-group/

De Novo Mutations in Synaptic Transmission Genes, 25/September/2014
Epi4K_Denovo_Mutations

Dynamin 1, the synapse, and why epilepsy gene discovery is now officially over, 25/September/2014
http://epilepsygenetics.net/2014/09/25/dynamin-1-the-synapse-and-why-epilepsy-gene-discovery-is-now-officially-over/

BOUMIL, R. M. et al. (2010). A Missense Mutation in a Highly Conserved Alternate Exon of Dynamin-1 Causes Epilepsy in Fitful Mice. In: PLOS Genetics. [online]. 2010, č. 8 [citované 25.01.2020]. Dostupné na internete: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1001046

ČIŽMÁROVÁ, M. – ILENČÍKOVÁ, D. – KOVÁSC, L. (2013). Molekulová genetika pre lekárov. In: Pediatria pre prax. 2013, roč. 14, č. 6, s. 238-241. ISSN 1336-8168

FERGUSON, S.M., DE CAMILLI, P., (2012). Dynamin, a membrane – remodelling GTPase. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. [pdf]. 2012, č. 13 [citované 15.12.2019].
http://biophys.w3.kanazawa-u.ac.jp/References/Dynamin-Drp1/Dynamin-Nature-Review-2012.pdf

HELBIG, I. (2015). DNM1 encephalopathy – interneurons, endocytosis, and study group. In: Beyond the Ion Channel [online]. 2015
http://epilepsygenetics.net/2015/07/07/dnm1-encephalopathy-interneurons-endocytosis-and-study-group/

HUA, LI. et al. (2019). Clinical Assessment and EEG Analyses of Encephalopaties Associated Whit Dynamin-1 Mutiation. In: Frotiers in Pharmacology. [online]. 2019
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.01454/full

KOLNÍKOVÁ, M. et al. (2018). DNM1 encephalopathy – atypical phenotype whit hypomyelination due to a novel de novo variant in the DNM1 gene. In: Seizure.
https://www.seizure-journal.com/article/S1059-1311(17)30807-5/fulltext

LOKÁCIA. DNM1 genetic mutation, Connecting DNM1 families through sharing, [online]. [citované 28.01.2020].
https://dnm1families.com/locations/

NAKASHIMA, M. et al. (2016). De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy. In: Epilepsia. [online]. 2016, č.1 [citované 25.01.2020].
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/epi.13257

UNIVERZITA JOHNA HOPKINSA. (1966 -2020). OMIM ®, online Mendelian Inheritance in Man®. [online]. [citované 20.01.2020]. Baltimor : Univerzita Johna Hopkinsa
https://www.omim.org/entry/616346

VON SPICZAK, S. et al. (2017). DNM1 encephalopathy. A new disease of vesicle fission. In: Neurology. [online]. 2017, č.4
https://n.neurology.org/content/neurology/89/4/385.full.pdf